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Nombre Parcourir:0 auteur:Éditeur du site publier Temps: 2022-03-16 origine:Propulsé
Les scientifiques republent le médicament approuvé par la FDA pour lutter contre toutes les variantes de Covid-19
Plusieurs drogues approuvées par la FDA - y compris celles du diabète de type 2, de l'hépatite C et du VIH - réduisent de manière significative du SRAS, selon une nouvelle étude dirigée par des scientifiques de l'Université Penn State. Capacité de réplication des variantes de Delta de COV-2 dans les cellules humaines. Plus précisément, l'équipe a constaté que les médicaments ont inhibé certaines enzymes virales, appelées protéases, qui sont essentielles à la réplication du SRAS-COV-2 dans les cellules humaines infectées.
\"Le vaccin SARS-COV-2 vise la protéine Spike, mais que la protéine est sous une forte pression sélective, comme nous l'avons vu avec
Omicron, \"a déclaré Joyce Jose, professeur associé de biochimie et de biologie moléculaire à Penn State. Il peut muté de manière significative. Il reste encore un besoin urgent de thérapeutique pour SARS-COV-2 qui ciblent des parties du virus autres que la protéine Spike, qui sont moins sujets à l'évolution. \"
Des études antérieures ont montré que deux enzymes SARS-COV-2 - y compris les protéases de MPRO et de la PLPRO - sont des objectifs prometteurs pour le développement des médicaments antiviraux. Par exemple, la thérapie Covid-19 de Pfizer, Paxlovid cible MPRO. Selon Jose, ces enzymes sont relativement stables; Par conséquent, ils sont peu susceptibles de développer rapidement des mutations de résistance.
Katsuhiko Murakami, professeur de biochimie et de biologie moléculaire à l'état Penn, a noté que ces protéases virales sont essentielles à la réplication du SARS-COV-2 dans des cellules infectées en raison de leur capacité à cliver ou à cliver des protéines.
\"SARS-COV-2 produit de longues protéines, appelées polyprotéines, de son génome d'ARN, qui doit être clivé dans des protéines individuelles de manière ordonnée par ces protéases, ce qui entraîne la formation d'enzymes virales fonctionnelles et de protéines qui commencent une fois à l'intérieur de la cellule Réplication virale, \"a expliqué Murakami. \"Si vous inhibez l'une de ces protéase, vous pouvez arrêter la propagation de SARS-COV-2 dans des personnes infectées. \"
Les conclusions ont été publiées le 25 février de la Biologie des communications de la revue.
L'équipe a conçu un test pour identifier rapidement des inhibiteurs de la MPRO et des protéases de PLPRO dans les cellules humaines vivantes.
\"Bien que d'autres tests existent, le nouvel essai que nous avons conçu peut être effectué dans des cellules vivantes, ce qui nous permet de mesurer simultanément la toxicité de l'inhibiteur aux cellules humaines, a déclaré Jose.
Les chercheurs ont utilisé leur test pour tester une bibliothèque de 64 composés - y compris des inhibiteurs des protéases du VIH et de l'hépatite C; protéases de cystéine qui se produisent dans certains parasites protozoaires; et des peptidases de dipeptidyle, une enzyme humaine impliquée dans le diabète de type 2 - pour tester leur capacité à inhiber la MPRO ou la PLPRO. À partir de ces 64 composés, l'équipe a identifié 11 composés qui ont affecté l'activité de la MPRO et cinq qui ont affecté l'activité de la PLPRO avec un point de coupure de réduction de 50% de l'activité de protéase et de la viabilité des cellules de 90%.
Anoop Narayanan, professeur de recherche associée de biochimie et de biologie moléculaire, a surveillé l'activité de ces composés à l'aide de la microscopie confocale intravitale.
\"Nous avons conçu l'expérience de sorte que si le composé affecte la protéase, vous verriez une fluorescence dans certaines zones de la
Cellule, \"Narayanan a déclaré.
Ensuite, l'équipe a évalué l'activité antivirale de 16 inhibiteurs de la PLPRO et de MPRO contre le virus SARS-COV-2 dans la facilité BSL-3 du laboratoire de recherche biologique d'Eva J. Pell ABSL-3 de Penn State et a constaté que huit d'entre elles étaient doses ACTIVITÉ ANTI-ANTI-ANTI-ANTI-ANTICULAIRE AU SArs-COV-2. Plus précisément, ils ont découvert que Sittagliptine et Daclatasvir ont inhibé la PLPRO, tandis que le MG-101, le lycorine HCL et le mésylate de Nelfinavir ont inhibé la MPRO. Parmi eux, l'équipe a constaté que Mg-101 a également entravé la capacité du virus à infecter les cellules en inhibant le traitement de la protéase de la protéine Spike.
\"Nous avons constaté que lorsque les cellules étaient prétraitées avec des inhibiteurs sélectionnés, seul le MG-101 a affecté l'entrée virale dans des cellules, a déclaré Narayanan.
En outre, les chercheurs ont constaté que traiter les cellules avec une combinaison d'inhibiteurs antiviraux de MPRO et de PLPRO, offrant une plus grande inhibition de la réplication SRAS-COV-2.
\"Notre étude montre que dans la culture cellulaire, si vous combinez MPRO et un inhibiteur de la PLPRO, vous pouvez avoir un effet plus fort sur le virus sans augmenter la toxicité, a déclaré Jose. \"L'effet inhibiteur de cette combinaison est très puissant. De. \"
Pour étudier le mécanisme par lequel MG-101 inhibe l'activité de protéase MPRO, les scientifiques, y compris Manju Narwal, un érudit postdoctoral en biochimie et biologie moléculaire, ont utilisé la cristallographie des rayons X pour obtenir une structure haute résolution de MG-101 dans le complexe avec MPRO.
\"Nous avons pu voir comment Mg-101 interagit avec le site actif de MPRO, a déclaré Narwal. \"Cet inhibiteur imite la polyprotéine et se lie à la protéase de la même manière, bloquant la liaison et le clivage de la protéase à la polyprotéine, une étape importante de la réplication virale. \"
Murakami a ajouté, \"en comprenant comment le composé MG-101 se lie au site actif, nous pouvons concevoir de nouveaux composés pouvant être plus efficaces. \"
En fait, l'équipe concevra de nouveaux composés basés sur les structures qu'ils déterminées par la cristallographie des rayons X. Ils prévoient également de tester une combinaison de médicaments qu'ils ont montré efficacement chez la souris.
Bien que les scientifiques étudiaient la variante du Delta du SARS-COV-2, ils ont déclaré que les médicaments sont susceptibles d'être efficaces contre les variantes d'omicron et de futures, car ils ciblent des parties du virus qui sont peu susceptibles de se muter de manière significative.
Jose a déclaré: \"\" Le développement des médicaments antiviraux à large spectre contre divers coronavirus est la stratégie thérapeutique ultime pour les infections de coronavirus circulant et émergentes. Notre étude montre que la rééquivence de certains médicaments approuvés par la FDA qui inhibent l'activité MPRO et PLPRO, qui peut être utile. Stratégie contre SARS-COV-2. \"
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